Điều trị ung thư bằng nhóm thuốc đích ức chế tăng sinh mạch máu

Điều trị ung thư bằng nhóm thuốc đích ức chế tăng sinh mạch máu

Trong tình trạng sinh lý, sự tăng sinh mạch là một quá trình được điều hoà chặt chẽ có tính tạm thời và có tính khu vực trong những tình huống như phát triển phôi thai, phát triển lông, tóc, quá trình liền vết thương và trong chu kỳ kinh nguyệt ở nữ giới. Tình trạng kháng sinh mạch (antiangiogenic) là do yếu tố phát triển nội mạc mạch máu (vascular endothelial growth factor-VEGF) bị ức chế và chức năng của các yếu tố kháng sinh mạch như trombospondin-1, endostatin, angiostatin và interferon – α và  trở nên nổi trội.

Trong UNG THƯ, có tình trạng mất cân bằng tăng lên giữa yếu tố kháng sinh mạch và yếu tố tiền sinh mạch (proangiogenic) dẫn đến tăng sinh không kiểm soát các tế bào nội mạc mạch máu. Quá trình này sẽ tạo ra các mạch máu mới, cung cấp ô-xy và các chất dinh dưỡng làm khối u phát triển mạnh hơn. Các mạch máu mới tăng sinh này có chất lượng thấp, dễ bị rò rỉ, tế bào u dễ xâm nhập qua để vào lòng mạch, di căn theo đường máu.

. Chống sinh mạch bằng ngắt dẫn truyền tín hiệu tới nhân tế bào

Quá trình sinh mạch ở khối u do một số gen điều khiển. Thông tin tới các gen này là nhờ các thụ thể trên màng tế bào là VEGFR-1 và VEGFR-2 khi có VEGF tới gắn. Các VEGF bao gồm nhiều chất có tính chất giống nhau và được chế tiết bởi tế bào u và các yếu tố đệm như các tế bào nội mô, tế bào biểu mô, trung mô và bạch cầu. Sau quá trình gắn thụ thể với VEGF, tyrosin kinase của thụ thể được hoạt hoá gây ra một chuỗi tín hiệu nội bào làm tăng sinh tế bào nội mạc và tạo ra các mạch máu mới. Người ta có thể can thiệp vào quá trình này bằng cách trung hoà các chất mang thông tin lưu hành ở ngoài tế bào tức VEGF bằng kháng thể đơn dòng hoặc chặn dẫn truyền tín hiệu ở các thụ thể yếu tố phát triển nội mạc mạch máu (VEGFR) bằng các thuốc ức chế phân tử nhỏ.

a. Kháng thể đơn dòng

Bevacizumab (Avastin) là kháng thể đơn dòng nhằm VEGF với ái lực cao. Bằng cách gắn và trung hoà các VEGF trước khi chúng gắn với thụ thể tự nhiên của chúng, quá trình sinh mạch bị ức chế. Các nghiên cứu pha III ngẫu nhiên đã cho thấy rõ lợi ích trong điều trị bước 1 và bước 2 UNG THƯ đại trực tràng di căn và điều trị bước đầu UNG THƯ vú di căn, UNG THƯ phổi không phải tế bào nhỏ và UNG THƯ thận. Ở hầu hết các trường hợp, bevacizumab cần phối hợp với các thuốc hoá chất gây độc tế bào. Tác dụng phụ nổi trội của bevacizumab là tăng huyết áp, protein niệu, các biến chứng tắc mạch huyết khối, chảy máu và thủng ống tiêu hoá.

Do bevacizumab cần được truyền qua tĩnh mạch với tần xuất khá dày, bất tiện cho bệnh nhân, người ta đang tìm cách phát triển các kháng thể nhằm VEGF có thể tiêm dưới da (như Aflibercept đang được nghiên cứu) hoặc thậm chí dùng đường uống.

Ngoài các kháng thể gắn VEGF, tìm kiếm kháng thể đặc hiệu gắn VEGFR-2 cũng là hướng phát triển. Các kháng thể này đang được thử nghiệm lâm sàng (Bảng 2).

Bảng 2. Các kháng thể đơn dòng nhằm VEGF(R) trong các thử nghiệm lâm sàng

Thuốc

Đích

Bevacizumab

VEGF

Bẫy VEGF (Aflibercept)

VEGF

IMC-1121B

VEGFR

CDP 791                              

VEGFR

 

b. Thuốc ức chế tyrosin einase của thụ thể

Một cách khác để ức chế sinh mạch do VEGF là chặn hoạt tính của tyrosin kinase của thụ thể đã bị hoạt hoá. Hiện có nhiều chất ức chế tyrosine kinase của VEGFR đã được phát hiện trong đó một số chất cũng ức chế tyrosin kinase của thụ thể khác như PDGF, c-Kit, RET và con đường dẫn truyền tín hiệu Raf/Ras (Bảng 3). Đặc biệt, chất ức chế đồng thời tyrosin kinase của VEGFR và EGFR được lưu tâm phát triển. Trong các thử nghiệm lâm sàng lớn, các thuốc Sorafenib (Nexavar) và sunitinib (SUng thưent) ức chế tyrosin kinase phổ rộng đã được chấp thuận sử dụng trên lâm sàng. Các chất này có thể được dùng an toàn cho bệnh nhân trong thời gian dài. Sunitinib được sử dụng trong điều trị UNG THƯ tế bào thận di căn và u đệm đường tiêu hoá. Sorafenib được sử dụng trong UNG THƯ tế bào gan và UNG THƯ tế bào thận di căn.

Bảng 3. Các thuốc ức chế tyrosin kinase của VEGFR.

Thuốc

Đích

Sunitinib

VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR CKit

Sorafenib

VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR, C-KIL, RAF/RAS

Vatalanib

VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, 0-Kit,

Vandetanib

VEGFR-2, EGFR

Axitinib

VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR, C-Kit

Cediranib

VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR, C-Kit

Pazopanib

VEGFR-1, VEGFR-2, PDGFR, C-Kit

Motesanib

VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR, C-Kit, RET

CP-547,632

VEGFR-2, FGF

AV-951

VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR, C-Kit

XL-184

VEGFR-2, MET, RET

ABT-869

VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR, C-Kit

SU14813

VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR, C-Kit

BMS-582664

VEGFR-2, VEGFR-3, FGFR

Bay 57-9352

VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR, c-Kit

AEE788

VEGFR-2, EGFR

 

 

Các thuốc chống sinh mạch khác

a. Thuốc ức chế tăng sinh nội mạc mạch máu không qua VEGFR

Endostatin, angiostatin và thrombospondin-1 là những chất tự nhiên ức chế sự tăng sinh và di cư các tế bào nội mạc mạch máu. Sản xuất các chất này cần phân lập gen và tái tổ hợp. Người ta đang nghiên cứu các dẫn chất của các chất này ở các thử nghiệm lâm sàng.

Thalidomid và dẫn chất của nó là lenodomid là những thuốc ức chế tăng sinh tế bào nội mạc mạch máu với cơ chế chưa được rõ mặc dù giảm yếu tố hoạt tử u α (TNF- α) được cho là một cơ chế. Hoạt tính chống UNG THƯ của các thuốc này được thấy ở bệnh đa u tủy xương, hội chứng loạn sản tủy, saccôm Kaposi liên quan với AIDS và UNG THƯ tế bào thận.

b. Thuốc phá hủy mạch khối u

Các thuốc phá hủy mạch khối có khả năng làm tắc hoặc phá hủy cấu trúc mạch đã có ở khối u. Do biểu mô nội mạc của mạch khối u khác với của mạch máu bình thường. Các thuốc phá hủy mạch u phân tử nhỏ có khả năng nhận biết mạch u một cách đặc hiệu. Hầu hết các thuốc trong nhóm này là các chất ức chế tiểu quản như CA4P, ZD6126, AVE8062, 0Xi-4503, NPI-2358, MN-029 và EPC2407 hiện đang được nghiên cứu lâm sàng.

Tác giả bài viết: Dược Sĩ Đỗ Thế Nghĩa, Đại Học Dược Hà Nội, CEO: Mua Thuốc 24h

Tham khảo thêm bài viết:

Cách điều trị rối loạn nội tiết tố nữ hiệu quả nhất hiện nay

Món ngon tốt cho người cao huyết áp nên biết

 

12 months ago

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *